Mehr als die Hälfte der Patienten mit Die Parkinsonsche Krankheit leiden unter Einfrieren des Gangs. Die Symptome von Gefrieren Manche erleben ein abwechselndes Zittern der Beine oder eine Verringerung der Schrittlänge bis hin zum Schlurfen, während andere ein Gefühl der motorischen Blockade beschreiben, als ob ihre Füße am Boden festsäßen, während sich der Oberkörper weiter bewegt.
Gefrieren kann durch verschiedene Faktoren, Situationen (z. B. kognitiv, emotional) und Umgebungen ausgelöst werden, z. B. durch Dual-Tasking (gleichzeitiges Ausführen von zwei Handlungen, wie Sprechen und Gehen), Annäherung an oder Durchschreiten eines engen Durchgangs oder einer Tür, Umdrehen, Aufenthalt in einem überfüllten Raum, viele Ablenkungen, Annäherung an den Zielpunkt (z. B. ein Sofa) oder einfach nur Eile. Letztlich erhöht Frieren das Risiko eines Sturzes.
Die Pathophysiologie des Freezing ist nicht genau bekannt. Bekannt ist, dass Komorbiditäten der Krankheit wie Angst und kognitiver Verfall sie verschlimmern.
Laut den Autoren einer in der Zeitschrift Parkinsonismus und verwandte Störungen, die derzeitigen pharmakologischen und chirurgischen Behandlungen für Einfrieren des Gangs, wie herkömmliche orale dopaminerge Medikamente und tiefe Hirnstimulation (DBS), sind bei vielen Patienten bestenfalls teilweise wirksam.
Hier ist ein Interview mit zwei der Autoren des Berichts, Moran Gilat, PhD, Postdoktorand an der Abteilung für Rehabilitation der Universität Leuven in Flandern, Belgien, und Simon JG Lewis, MBBCh, BSc, FRCP, FRACP, MD, Professor an der Parkinson's Disease Research Clinic, Brain and Mind Center, University of Sydney in Australien, über aktuelle therapeutische Herausforderungen und mögliche neue Behandlungen für Freezing.
Neurologischer Berater: Warum gelingt es den derzeitigen Behandlungen nicht, Freezing angemessen zu kontrollieren?
Dr. Gilat: Das Einfrieren hat sich erst kürzlich als eines der schwächsten Merkmale der Parkinson-Krankheit herausgestellt.
Erst in den letzten zehn Jahren wurden vermehrt Studien über die neuronalen Grundlagen und die begrenzte Wirksamkeit bestehender Behandlungen (z. B. Dopaminersatztherapien) durchgeführt.
Außerdem, Gefrieren ist häufiger in fortgeschrittenen Stadien der Die Parkinsonsche Krankheit, wenn sich sowohl nigrale als auch extranigrale Pathologien ausbreiten und zahlreiche neuronale Schaltkreise betreffen, die an der Gefrieren.
Die Ausbreitung der Pathologie und die anschließende Degeneration variieren jedoch von Patient zu Patient und sind schwer abzugrenzen, so dass es schwierig ist, pharmakologische Maßnahmen auf die neuronalen Bedürfnisse jedes einzelnen Patienten abzustimmen.
In diesem fortgeschrittenen Stadium ist daher ein multidisziplinärer Ansatz zwischen pharmakologischer und verhaltenstherapeutischer Behandlung derzeit die beste Option, auch wenn künftige Studien darauf abzielen sollten, bessere Methoden zu finden, um auch nicht-pharmakologische Interventionen auf die Merkmale jedes Patienten zuzuschneiden, die sich auf den Schweregrad des Einfrierens des Gangs auswirken.
Ist das Einfrieren bei einigen Patienten schwieriger zu behandeln als bei anderen?
Professor Lewis: Die Behandlung von Freezing wird zunehmend schwieriger, insbesondere wenn es im fortgeschrittenen Stadium der Krankheit dopaminresistent wird. Da sich die Parkinson-Pathologie im Laufe der Zeit ausbreitet, sind immer mehr Hirnareale betroffen, die nachweislich eine Rolle beim Auftreten von Freezing spielen.
So entwickeln die Patienten mit fortschreitender Erkrankung vor allem kognitive Defizite, insbesondere im Bereich der exekutiven Funktionen, was auf eine Dysfunktion der frontalen Kortikalis schließen lässt.
Diese kognitiven Defizite sind wahrscheinlich auf eine extranigrale Degeneration der cholinergen und noradrenergen Neuronen zurückzuführen, die in diesen Frontalhirnbereichen eine wichtige Rolle spielen. Da Exekutivfunktionen an der Ätiologie des Einfrierens beteiligt sind, ist die Behandlung dieser Defizite wichtig, um dem kognitiven Verfall entgegenzuwirken und motorische Blockaden zu verhindern.
Wie bereits erwähnt, sind jedoch die Ausbreitung der Pathologie und die anschließende Degeneration von Patient zu Patient unterschiedlich, so dass es schwierig, pharmakologische Behandlungen maßzuschneidern und die Auswirkungen neuer Medikamente in künftigen klinischen Studien zu testen, da diese große Patientengruppen erfordern, um gute statistische Ergebnisse zu erzielen.
Da das Einfrieren bei Patienten jedoch durch unterschiedliche neuronale Defizite ausgelöst wird, ist es höchst unwahrscheinlich, dass eine Therapie bei allen Patienten eine positive Wirkung hat, da nicht alle Patienten je nach ihren neuronalen Defiziten auf die Therapie ansprechen.
Was macht die Behandlung von Gangfehlern so schwierig? Wie kommt die Heterogenität der Krankheit bzw. die interindividuelle Variabilität ins Spiel?
Dr. Gilat: Das Einfrieren des Gangs bei der Parkinson-Krankheit ist ein sehr heterogenes Symptom, was durch die Vielzahl von Situationen verdeutlicht wird, die bei jedem Patienten in unterschiedlichem Ausmaß motorische Blockaden auslösen.
Das heißt, einige Patienten bleiben häufig stecken, wenn sie durch Türen gehen oder versuchen, sich umzudrehen, während andere häufiger stecken bleiben, wenn sie eine kognitive Aufgabe ausführen, wie z. B. beim Sprechen während des Gehens oder wenn sie ängstlich sind.
Dies deutet darauf hin, dass jeder Patient wahrscheinlich ein einzigartiges neuronales Substrat hat, das das Einfrieren verursacht. Eine generische Behandlung ist daher in der Regel für einige Patienten hilfreich, für andere jedoch nicht. Tatsächlich helfen Dopamin-Ersatztherapien bei den meisten Parkinson-Patienten, das Freezing zu verhindern, während in seltenen Fällen dieselbe dopaminerge Behandlung das Freezing bei anderen verschlimmern kann.
Welches sind die nächsten Behandlungen für das Einfrieren, die Ihrer Meinung nach für die Patienten am vielversprechendsten sind?
Dr. Gilat: Die komplexe und heterogene Natur dieses Symptoms erfordert einen multidisziplinären Behandlungsansatz, der pharmakologische (dopaminerge und nicht-dopaminerge) und verhaltenstherapeutische Maßnahmen (z. B. Physiotherapie, Beschäftigungstherapie, Rehabilitation) umfasst, die auf die klinischen und umweltbedingten Merkmale jedes Patienten zugeschnitten werden können.
Intelligente Systeme, die im richtigen Moment ein Signal geben, könnten sich beispielsweise als wirksamer erweisen als die üblicherweise verwendeten Geräte, die kontinuierlich Signale geben, da intelligente Systeme nur in einer unmittelbar bevorstehenden Friersituation Reize geben und so die Wirksamkeit der Reize verlängern und eine Ablenkung durch Signale während des Gehens verhindern.
Ähnliche bedarfsorientierte Strategien könnten für andere Verhaltenstechniken und sogar für die tiefe Hirnstimulation oder nichtinvasive Techniken verwendet werden. Die Hochfrequenz-DBS wird in der Tat häufig bei geeigneten Patienten eingesetzt, da sie häufig eine erhebliche Linderung motorischer Kardinalsymptome wie Steifheit und Tremor bewirkt.
Derzeit stimulieren diese DBS-Geräte jedoch kontinuierlich mit einer einzigen Frequenz, die das paroxysmale Symptom des Einfrierens nicht ausreichend abschwächt, das auch von einer niedrigeren Stimulationsfrequenz profitieren könnte.
Daher werden neue DBS-Systeme mit geschlossenem Regelkreis entwickelt, die die Stimulationsfrequenz auf der Grundlage einer Art von externem Input modulieren, z. B. durch kontinuierliche direkte Aufzeichnung von Zellen an der Stimulationsstelle oder Daten von am Körper getragenen Sensoren (z. B. Beschleunigungsmesser), die drohende FOG-Episoden erkennen können.
Solche DBS-Systeme mit geschlossenem Regelkreis könnten die Stimulationsfrequenz während drohender Freezing-Momente vorübergehend absenken und zu der Hochfrequenzeinstellung zurückkehren, die für die Verbesserung anderer Symptome wie Tremor günstiger ist, wenn die motorische Blockade vorüber ist.
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Eine kürzlich durchgeführte Studie hat gezeigt, dass sich der Gang von Menschen mit mittelschwerer Parkinson-Erkrankung, die motorische Blockaden aufweisen, nach sechswöchigen, einstündigen kognitiven Rehabilitationsmaßnahmen (insbesondere zur Entwicklung der Aufmerksamkeitsfähigkeit und der Informationsverarbeitung) zweimal wöchentlich deutlich verbessert hat. Wie könnten zukünftige kognitive Interventionen die FOG-Behandlung verbessern?
Professor Lewis: Es gibt zunehmend Hinweise auf einen Zusammenhang zwischen kognitiven Defiziten und Freezing. Insbesondere zeigen Patienten mit diesem Symptom Defizite bei der Aufmerksamkeitslenkung, beim Set-Shifting (flexibles Umschalten der Aufmerksamkeit auf relevante Informationen) und bei der motorischen Hemmung.
Es ist daher interessant zu untersuchen, ob eine Verbesserung der exekutiven Funktionen des Patienten auch das Freezing verbessern kann. Kognitives Training ist eine nicht-pharmakologische Intervention, die nachweislich die exekutiven Funktionen bei Parkinson verbessert und auch bei der Verringerung des Freezing nützlich sein könnte.
Unsere Gruppe hat vor kurzem eine randomisierte, placebokontrollierte klinische Studie durchgeführt, um zu prüfen, ob ein auf diese exekutiven Defizite ausgerichtetes kognitives Training bei Patienten mit Freezing den Schweregrad des Symptoms im Vergleich zu einer aktiven Kontrollgruppe, die ein kognitives Training in Bezug auf Gedächtnis und Sprache erhielt, verringern würde.
Das primäre Ergebnis war der Unterschied im prozentualen Anteil der Zeit, die bei standardisierten, zeitlich begrenzten Up-and-Go-Tests vor und nach dem kognitiven Training mit Freezing verbracht wurde. Interessanterweise zeigten die Ergebnisse, dass ein gezieltes kognitives Training den Schweregrad des Freezing verringerte, wenn die Patienten regelmäßig dopaminerge Medikamente einnahmen, nicht jedoch, wenn sie keine Medikamente einnahmen, verglichen mit der Kontrollgruppe.
Dieses Ergebnis ist von großer klinischer Bedeutung, da die Patienten in erster Linie zu Hause behandelt werden. Die Feststellung, dass kognitives Training das Freezing nicht verbesserte, wenn die Patienten keine Medikamente mehr erhielten, deutet darauf hin, dass dieses Training allein nicht ausreicht, um die mit Freezing verbundenen schweren striatalen Defizite zu überwinden.
Gibt es weitere Forschungsbereiche zum Thema Einfrieren, die von besonderem Interesse sind?
Professor Lewis: Wenn das Einfrieren für den Patienten problematisch wird, ist das Management bereits sehr schwierig. Ein weiterer Forschungszweig zielt daher darauf ab Suche nach den besten Mechanismen zur Vorhersage des Einfrierens um präventive Maßnahmen zu ermöglichen, die das Auftreten des Symptoms verhindern könnten.
Man könnte sich vorstellen, dass ein gezieltes kognitives Training in den frühen Stadien der Krankheit, wenn sich das Einfrieren noch nicht entwickelt hat, möglich ist, könnte das Auftreten von motorischen Blockaden verhindern oder zumindest verzögern.
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