Die Zukunft des Einfrierens des Marsches bei Parkinson: Erforschung potenzieller Behandlungen und Präventionsstrategien

Mehr als die Hälfte der Patienten mit Die Parkinsonsche Krankheit leiden unter Den Marsch einfrieren. Die Symptome von Gefrieren variieren, Bei einigen Patienten kommt es zu einem abwechselnden Zittern der Beine oder zu einer Verringerung der Schrittlänge bis hin zu einem Schlurfen der Füße, während andere Patienten das Gefühl einer motorischen Blockade beschreiben, als ob die Füße am Boden festsäßen, während sich der Oberkörper weiter bewegt.

Das Einfrieren kann durch verschiedene Faktoren ausgelöst werden, Situationen (z. B. kognitiv, emotional) und Umgebungen, wie z. B. Doppelbelastung (d. h. zwei Handlungen gleichzeitig, z. B. Sprechen und Gehen), Annäherung an oder Durchschreiten eines engen Durchgangs oder einer Tür, Umdrehen, Aufenthalt in einer Menschenmenge, viele Ablenkungen, Annäherung an einen Endpunkt (z. B. ein Sofa) oder einfach nur Eile. Letztlich erhöht Frieren das Risiko eines Sturzes.

Die Pathophysiologie des Freezing ist nicht gut verstanden. Bekannt ist, dass die Komorbiditäten der Krankheit, wie Angst und kognitiver Verfall, die Krankheit verschlimmern.

Laut den Autoren einer in der Zeitschrift Parkinsonismus und verwandte Störungen aktuelle pharmakologische und chirurgische Behandlungen der Den Marsch einfrieren, wie herkömmliche orale dopaminerge Medikamente und tiefe Hirnstimulation (DBS), sind bei vielen Patienten bestenfalls teilweise wirksam.

Hier finden Sie ein Interview mit zwei der Autoren des Berichts, Moran Gilat, PhD, Post-Doktorand an der Abteilung für Rehabilitation der Universität Leuven in Flandern, Belgien, und Simon JG Lewis, MBBCh, BSc , FRCP, FRACP, MD, Professor an der Parkinson's Disease Research Clinic, Brain and Mind Centre, University of Sydney in Australien, über aktuelle therapeutische Herausforderungen und potenzielle neue Behandlungen für Freezing.

Neurologischer Berater: Warum können die derzeitigen Behandlungen das Freezing nicht angemessen kontrollieren?

Dr. Gilat: Das Einfrieren hat sich erst kürzlich als eines der schwächsten Merkmale der Parkinson-Krankheit erwiesen.

Erst in den letzten zehn Jahren haben die Forschungsarbeiten über die neuronalen Grundlagen und die begrenzte Wirksamkeit der bestehenden Behandlungen (wie Dopaminersatztherapien) zugenommen.

Darüber hinaus ist die Gefrieren ist häufiger in fortgeschrittenen Stadien der Die Parkinsonsche Krankheit, wenn sich sowohl die Pathologien der Substanz nigra als auch der Substanz extranigra ausbreiten und eine Vielzahl von neuronalen Schaltkreisen betreffen, die eine Rolle bei der Gefrieren.

Die Ausbreitung der Krankheit und die daraus resultierende Degeneration sind jedoch von Patient zu Patient unterschiedlich und schwer abzugrenzen, so dass es schwierig ist, pharmakologische Maßnahmen auf die neuronalen Bedürfnisse der einzelnen Patienten abzustimmen.

In diesem fortgeschrittenen Stadium ist daher ein multidisziplinärer Ansatz zwischen pharmakologischer und verhaltenstherapeutischer Behandlung derzeit die beste Option, auch wenn künftige Studien darauf abzielen sollten, bessere Methoden zu finden, um auch nicht-pharmakologische Interventionen an die Merkmale jedes einzelnen Patienten anzupassen, die den Schweregrad des Freezing March beeinflussen.

Ist das Einfrieren bei manchen Patienten schwieriger zu behandeln als bei anderen?

Professor Lewis: Die Behandlung von Freezing wird immer schwieriger, vor allem, wenn es im fortgeschrittenen Stadium der Krankheit resistent gegen Dopamin wird. Da sich die Parkinson-Krankheit im Laufe der Zeit ausbreitet, sind immer mehr Bereiche des Gehirns betroffen, die nachweislich eine Rolle beim Auftreten von Freezing spielen.

So entwickeln die Patienten mit fortschreitender Krankheit vor allem kognitive Defizite, insbesondere im Bereich der exekutiven Funktionen, was auf eine Dysfunktion der frontalen Kortikalis schließen lässt.

Diese kognitiven Defizite sind wahrscheinlich auf eine extranigrale Degeneration cholinerger und noradrenerger Neuronen zurückzuführen, die in diesen Frontalbereichen des Gehirns eine wichtige Aufgabe erfüllen. Da Exekutivfunktionen an der Ätiologie des Freezing beteiligt sind, ist es wichtig, diese Defizite in den Griff zu bekommen, um dem kognitiven Verfall entgegenzuwirken und auch motorische Blockaden zu verhindern.

Wie bereits erwähnt, sind jedoch die Ausbreitung der Krankheit und die daraus resultierende Degeneration von Patient zu Patient unterschiedlich, so dass schwierige Anpassung der medikamentösen Behandlung und die Wirkung neuer Medikamente in künftigen klinischen Studien zu testen, da diese große Patientengruppen erfordern, um gute statistische Ergebnisse zu erzielen.

Da das Frieren bei Patienten jedoch durch unterschiedliche neuronale Defizite verursacht wird, ist es sehr unwahrscheinlich, dass eine Therapie bei allen Patienten eine positive Wirkung hat, da nicht alle Patienten je nach ihren neuronalen Defiziten auf die Therapie ansprechen werden.

Was macht das Einfrieren des Marsches so schwierig zu behandeln? Wie kommt die Heterogenität der Krankheit/interindividuelle Variabilität ins Spiel?

Dr. Gilat: Das Einfrieren des Marsches bei der Parkinson-Krankheit ist ein sehr heterogenes Symptom, was durch die Vielzahl von Situationen verdeutlicht wird, die bei jedem Patienten in unterschiedlichem Maße motorische Blockaden auslösen.

Das heißt, manche Patienten bleiben häufig stecken, wenn sie durch Türen gehen oder versuchen, sich auf der Stelle zu drehen, während andere eher stecken bleiben, wenn sie eine kognitive Aufgabe, wie z. B. Sprechen, während des Gehens ausführen oder wenn sie ängstlich sind.

Dies deutet darauf hin, dass jeder Patient wahrscheinlich ein einzigartiges neuronales Substrat hat, das das Einfrieren verursacht. Eine generische Behandlung ist daher in der Regel für einige Patienten hilfreich, für andere jedoch nicht. Bei den meisten Parkinson-Patienten helfen Dopamin-Ersatztherapien, das Freezing zu verhindern, während in seltenen Fällen eine dopaminerge Behandlung selbst das Freezing bei anderen verschlimmern kann.

Welche bevorstehenden Freezing-Behandlungen sind Ihrer Meinung nach für Patienten am vielversprechendsten?

Dr. Gilat: Die komplexe und heterogene Natur dieses Symptoms erfordert einen multidisziplinären Behandlungsansatz, der pharmakologische (dopaminerge und nicht-dopaminerge) und verhaltenstherapeutische Maßnahmen (z. B. Physiotherapie, Beschäftigungstherapie, Rehabilitation) umfasst, die auf die klinischen und umweltbedingten Merkmale jedes Patienten zugeschnitten werden können.

Intelligente Systeme, die zum richtigen Zeitpunkt ein Signal geben, könnten sich beispielsweise als wirksamer erweisen als die üblicherweise verwendeten Geräte, die ein Dauersignal geben, da intelligente Systeme nur während einer drohenden Friersituation Reize geben und so die Wirksamkeit der Reize verlängern und ablenkende Signale während eines Spaziergangs verhindern.

Ähnliche bedarfsorientierte Strategien könnten für andere Verhaltenstechniken und auch für tiefe oder nichtinvasive Hirnstimulationstechniken verwendet werden. Die Hochfrequenz-DBS wird in der Tat häufig bei geeigneten Patienten eingesetzt, da sie häufig eine erhebliche Linderung motorischer Kardinalsymptome wie Steifheit und Tremor bewirkt.

Derzeit stimulieren diese DBS-Geräte jedoch kontinuierlich mit einer einzigen Frequenz, die das paroxysmale Symptom des Freezings nicht zufriedenstellend lindert, das auch von einer Senkung der Stimulationsfrequenz profitieren kann.

Daher werden neue DBS-Systeme mit geschlossenem Regelkreis entwickelt, die die Stimulationsfrequenz auf der Grundlage einer Art von externem Input modulieren können, wie z. B. die direkte kontinuierliche Aufzeichnung von Zellen an der Stimulationsstelle oder Daten von am Körper getragenen Sensoren (z. B. Beschleunigungsmessern), die drohende FOG-Episoden erkennen können.

Solche DBS-Systeme mit geschlossenem Regelkreis können die Stimulationsfrequenz in Momenten des drohenden Einfrierens vorübergehend absenken und in Zeiten, in denen die motorische Blockade vorüber ist, zu der Hochfrequenzeinstellung zurückkehren, die für die Verbesserung anderer Symptome wie Tremor günstiger ist.

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In einer kürzlich durchgeführten Studie wurde bei Menschen mit Parkinson im mittleren bis späten Stadium, die motorische Blockaden hatten, nach sechswöchigen einstündigen kognitiven Rehabilitationssitzungen (insbesondere Entwicklung von Aufmerksamkeitsfähigkeiten und Informationsverarbeitungsaktivitäten) zweimal wöchentlich eine signifikante Verbesserung des Gehens nachgewiesen. Wie könnten künftige kognitive Interventionen die Behandlung von Augennebel verbessern?

Professor Lewis: Es gibt zunehmend Hinweise auf einen Zusammenhang zwischen kognitiven Defiziten und Freezing. Insbesondere haben Patienten mit diesem Symptom exekutive Defizite in den Bereichen Aufmerksamkeit, Set-Shifting (flexible Verlagerung der Aufmerksamkeit auf wahrgenommene Informationen) und motorische Hemmung gezeigt.

Es ist daher interessant zu untersuchen, ob die Verbesserung der exekutiven Funktionen des Patienten auch das Freezing verbessern kann. Kognitives Training ist eine nicht-pharmakologische Intervention, die nachweislich die exekutiven Funktionen bei Parkinson verbessert und sich auch bei der Verringerung des Freezing beim Gehen als nützlich erweisen könnte.

Unsere Gruppe hat vor kurzem eine randomisierte, placebokontrollierte klinische Studie durchgeführt, um zu prüfen, ob ein kognitives Training, das auf diese exekutiven Defizite bei Freezing-Patienten abzielt, den Schweregrad der Symptome im Vergleich zu einer aktiven Kontrollgruppe verringern würde, die ein kognitives Training in Bezug auf Gedächtnis und Sprache erhalten hatte.

Das erste Ergebnis war der Unterschied im prozentualen Anteil der Zeit, die während standardisierter Up-and-Go-Tests vor und nach dem kognitiven Training mit Freezing verbracht wurde. Interessanterweise zeigten die Ergebnisse, dass ein gezieltes kognitives Training den Schweregrad des Freezing verringerte, wenn die Patienten regelmäßig dopaminerge Medikamente einnahmen, nicht aber, wenn sie keine Medikamente einnahmen, verglichen mit der Kontrollgruppe.

Dieses Ergebnis ist von großer klinischer Bedeutung, da sich die Patienten hauptsächlich in der On-Phase zu Hause befinden. Die Feststellung, dass kognitives Training das Freezing nicht verbessert, wenn die Patienten keine Medikamente mehr einnehmen, deutet darauf hin, dass dieses Training allein nicht ausreicht, um die mit Freezing verbundenen schweren striatalen Defizite zu überwinden.

Gibt es weitere Forschungsbereiche zum Thema Einfrieren, die von besonderem Interesse sind?

Professor Lewis: Wenn das Einfrieren für den Patienten problematisch wird, ist seine Behandlung bereits sehr schwierig. Eine weitere Forschungslinie zielt daher darauf ab Suche nach den besten Mechanismen zur Vorhersage des Einfrierens um präventive Maßnahmen zu ermöglichen, die das Auftreten des Symptoms verhindern könnten.

Denkbar wäre ein gezieltes kognitives Training in den frühen Stadien der Krankheit, wenn das Einfrieren noch nicht entwickelt ist, könnte das Auftreten von motorischen Blockaden verhindern oder zumindest hinauszögern.